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近日，美國南加州大學(xué)王榮福教授課題組在Nature Metabolism雜志上發(fā)表了題目為“Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication”的研究，證實(shí)脂肪酸合成途徑是新冠病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行快速復(fù)制的關(guān)鍵性因素，并通過大量篩選，發(fā)現(xiàn)以奧利司他為代表的脂肪酸合成抑制劑對(duì)新冠病毒及常見突變毒株具有廣譜抗病毒活性，同時(shí)在K18-hACE2小鼠模型中觀測到病毒感染后的宿主生存率顯著提升。
王榮福團(tuán)隊(duì)首先篩選HEK293T-hACE2（穩(wěn)定表達(dá)人ACE2）中95個(gè)代謝基因的短發(fā)夾（sh）RNA文庫，確認(rèn)了SARS-CoV-2病毒感染和復(fù)制與抑制脂肪酸合成途徑相關(guān)。之后通過選擇人肺細(xì)胞系（NCI-H1355和NCI-H1437）、人結(jié)腸細(xì)胞系（Caco-2）和穩(wěn)定表達(dá)hACE2的小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEF-hACE2）使用選定的FAS抑制劑，結(jié)果表明FAS抑制劑（以奧利司他為代表）能有效抑制幾個(gè)受試細(xì)胞系中的SARS-CoV-2感染和復(fù)制。
圖1 基因篩查過程及方法
圖2 FAS抑制劑作用再確認(rèn)
接下來王榮福團(tuán)隊(duì)測試奧利司他是否具有體內(nèi)抗SARS-CoV-2活性。用SARS-CoV-2病毒感染hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠，然后從第0天開始每天腹腔注射奧利司他（8mgkg）（圖3a）.DMSO/PBS緩沖液用作對(duì)照治療。發(fā)現(xiàn)經(jīng)DMSO/PBS治療的SARS-CoV-2感染小鼠體重下降15%，并在第5-8天死亡（圖3b，c）。相比之下，奧利司他治療SARS-CoV-2感染小鼠的存活時(shí)間顯著延長，50%的奧利司他治療SARS-CoV-2感染小鼠的體重逐漸恢復(fù)并存活（圖3b，c）。
圖3 FAS抑制作用體內(nèi)再確認(rèn)
奧利司他治療抑制了SARS-CoV-2在肺組織中復(fù)制，病毒RNA量（圖3d）和感染性病毒滴度（圖3e）顯著降低。一貫的組織病理學(xué)分析還顯示，與溶媒治療小鼠相比，奧利司他治療小鼠的肺部炎癥減輕（圖3def）使用不同的動(dòng)物模型也獲得了類似的結(jié)果。
圖4 不同類型動(dòng)物模型結(jié)果確認(rèn)
冠狀病毒2(SARS-CoV-2)可引起嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征，臨床癥狀嚴(yán)重，死亡率高。SARS-CoV-2感染和疾病嚴(yán)重程度除了與先前存在的疾病狀況（如肥胖）與年齡和性別也密切相關(guān)。近期Delta變異已成為一種主要的SARS-CoV-2變異，占美國新病例的90%以上，加速新冠病毒-19治療藥物的開發(fā)，以促進(jìn)新冠病毒-19疾病的治療和防止病毒傳播尤為重要。
這些結(jié)果表明奧利司他治療具有較強(qiáng)的體內(nèi)抗SARS-CoV-2活性，抑制肺部炎癥和疾病進(jìn)展，并保護(hù)感染后的宿主存活，從而為治療COVID-19提供了一個(gè)有希望的臨床候選方案。
參考文獻(xiàn)：
Rong-Fu Wang,Junjun Chu.et al Pharmacological inhibition of fatty acid synthesis blocks SARS-CoV-2 replication.Nat Metab. 2021 Sep 27 : 1–10
